Degeneración del núcleo en Parkinson: Nuevo enfoque diagnóstico y terapéutico

22 10 2012

El área del giro dentado del hipocampo de un paciente afectado por la enfermedad de Parkinson con la mutación LRRK2(G2019S) (abajo), muestra una morfología nuclear alterada en comparación con un paciente control de edad similar.

El estudio de las células madre ayuda a entender cómo una mutación genética es responsable de las manifestaciones sintomáticas de una enfermedad, y al mismo tiempo, aporta nuevas pistas para la identificación de cuáles son los mecanismos celulares que conducen a las alteraciones motoras.

Mediante la reprogramación de células de la piel de pacientes de Parkinson, que presentan una mutación específica, investigadores del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) y del Laboratorio de Expresión Génica del Salk Institute en California, han identificado que el daño en el núcleo de las células madre neurales juega un papel importante durante la enfermedad de Parkinson. Los resultados, publicados online en la revista Nature, pueden conducir a nuevas formas de diagnosticar y tratar la enfermedad.

Los científicos descubrieron que una mutación en el gen que produce la enzima LRRK2, identificada hasta ahora responsable de casos familiares y esporádicos de la enfermedad de Parkinson, altera la morfología de la membrana que rodea el núcleo de las células madre neurales. Este daño en la arquitectura nuclear conduce a la destrucción de estas células, así como a su capacidad para generar nuevas neuronas funcionales, incluyendo las células responsables de producir dopamina.

Los investigadores contrastaron los resultados hallados en el laboratorio con muestras de cerebro post-mortem de pacientes con enfermedad de Parkinson y encontraron que éstos presentaban la misma alteración en la membrana nuclear.

“Este descubrimiento ayuda a explicar por qué la enfermedad de Parkinson, que tradicionalmente se ha asociado con la pérdida de neuronas que producen dopamina y alteraciones motoras, podría presentar además de disfunciones motoras, otras manifestaciones no motoras, tales como la depresión y la ansiedad”, señala Juan Carlos Izpisúa, director del CMRB, quien ha dirigido el equipo de investigación. “Nuestro trabajo identifica la degeneración del núcleo como un factor previamente desconocido en la enfermedad de Parkinson.”

Aunque los investigadores dicen que aún no saben si estas alteraciones en la membrana nuclear de células madre neurales causan la enfermedad de Parkinson o son una consecuencia de ella, indican que este descubrimiento podría ofrecer pistas sobre la posibilidad de generar nuevos enfoques terapéuticos.

Por ejemplo, durante el estudio llevado a cabo por Izpisúa, se han utilizado tecnologías de edición génica para corregir la mutación en las células madre neurales de los pacientes. Esta corrección genética repara el daño de la envoltura nuclear, y mejora la supervivencia y funcionamiento de las células madre neurales.

De la misma manera, estos estudios han demostrado que es posible reparar químicamente el daño de la envoltura nuclear de las células madre neurales, corroborando los resultados observados con la corrección genética. “Este hallazgo abre la puerta para el tratamiento farmacológico de los pacientes con la enfermedad de Parkinson que presenten esta mutación genética. Del mismo modo, los ensayos clínicos actuales exploran la posibilidad del trasplante de células madre neurales, así como su posterior diferenciación con el fin de compensar el déficit de dopamina. Nuestro trabajo proporciona una plataforma excepcional para el desarrollo de ensayos similares con células de pacientes una vez corregidas “, señala Izpisúa.

El nuevo descubrimiento “podría ayudar al entorno clínico a mejorar el diagnóstico de esta forma de la enfermedad de Parkinson”. De la misma manera Izpisúa matiza que “Las observaciones realizadas en muestras de pacientes, tales como los parámetros de deformación nuclear, se podrían añadir al conjunto de factores que se tienen en cuenta a la hora de efectuar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson”.

El equipo de investigación, que incluye a científicos de China, de la Universidad de California, San Diego, y del Scripps Research Institute, hicieron sus descubrimientos utilizando células madre de pluripotencia inducida (iPS). Estas células son similares a las células madre, tales como las células madre embrionarias, pero se derivan en el laboratorio a partir de células adultas. La generación de estas células ha generado expectativas en la comunidad biomédica, debido a su aplicación en terapias de trasplante -ya que pueden transformarse en el laboratorio en el tejido afecto que necesita ser reemplazado- así como por su utilidad para la investigación, apunta Izpisúa.

“Podemos modelar la enfermedad utilizando estas células en formas que no son posibles con los métodos tradicionales de investigación, tales como el uso de líneas celulares establecidas, cultivos primarios y modelos animales”, explica Izpisúa.

En este estudio, los investigadores utilizaron células procedentes de la piel de pacientes con la enfermedad de Parkinson que presentaban la mutación en el gen LRRK2, posteriormente las transformaron a células madre iPS que fueron diferenciadas a células madre neurales.

De esta manera, Izpisúa ha podido generar un modelo celular que mimetiza lo que ocurre cuando las células madre neurales envejecen, “hemos encontrado que en esta forma de enfermedad de Parkinson, las células madre neurales más viejas muestran cada vez más deformación de la membrana y la arquitectura nuclear. Esto significa que, con el tiempo, la mutación en el gen LRRK2, afecta al núcleo de las células madre neurales, lo que dificulta tanto su supervivencia como su capacidad para producir nuevas neuronas funcionales”, explica Izpisúa.

“Es la primera vez, a nuestro entender, que se puede relacionar la mutación en la enzima LRRK2 con alteraciones en células madre neurales en la enfermedad de Parkinson “, añade. “Antes del desarrollo de la tecnología de reprogramación, los estudios sobre células madre neurales humanas eran difíciles de realizar porque éstas se tenían que aislar a partir del cerebro de estos pacientes”.

El Dr. Izpisúa Belmonte especula que la existencia de células madre neurales disfuncionales debidas a la mutación en la enzima LRRK2, podría estar relacionada con otros problemas de salud asociados con esta forma de la enfermedad de Parkinson, tales como la depresión, la ansiedad y la incapacidad para detectar olores.

Por último, el estudio muestra que “las tecnologías de reprogramación celular resultan esenciales para poder modelar enfermedades, así como para el estudio de las diferentes afecciones causadas por el envejecimiento”, explica Izpisúa.

Otros investigadores que han colaborado en el estudio: Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Nuria Montserrat, Fei Yi, Xiuling Xu, Sergio Ruiz, Weiqi Zhang, Bing Ren, Ulrich Wagner, Audrey Kim, Ying Li, April Goebl, Jessica Kim, Rupa Devi Soligalla, Ilir Dubova, James Thompson, John Yates III, Concepción Rodríguez Esteban, e Ignacio Sancho-Martínez.

La investigación tuvo el apoyo de la Glenn Foundation for Medical Research, la G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Sanofi, The California Institute of Regenerative Medicine, Ellison Medical Foundation and Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, MINECO y de la Fundación Cellex.

Para más información:

Revista Nature.

Título: Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2.

Autores: Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Nuria Montserrat , Fei Yi, Xiuling Xu, Sergio Ruiz, Weiqi Zhang, Bing Ren, Ulrich Wagner, Audrey Kim, Ying Li, April Goebl, Jessica Kim, Rupa Devi Soligalla, Ilir Dubova, James Thompson, John Yates III , Concepcion Rodriguez Esteban, Ignacio Sancho-Martinez, Juan Carlos Izpisua Belmonte.

 

Cmrb.eu [en línea] Barcelona (ESP): cmrb.eu, 22 de octubre de 2012 [ref. 17 de octubre de 2012] Disponible en Internet: http://www.cmrb.eu/es_news/view.php?ID=216


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