Identificadas las causas que explican la rigidez de la aorta en el síndrome de Marfan

2 04 2015

Un trabajo liderado por la UB explica la causa de la rigidez de la aorta en el síndrome de Marfan

 

Un equipo de investigadores liderado por la Universidad de Barcelona ha determinado los mecanismos básicos que provocan la rigidez de la aorta ascendente en pacientes con el síndrome de Marfan y, como consecuencia de ello, un aneurisma ascendente de aorta. Los aneurismas de aorta, tanto los torácicos como los abdominales, son la 19.ª causa de muerte en el mundo, y este síndrome minoritario de origen genético es una enfermedad paradigmática para estudiar este tipo de patologías.

 

Esquema que muestra un aneurisma de aorta en el síndrome de Marfan (izquierda). Gran parte de las fibras elásticas de esta aorta están rotas, lo que no ocurre en la pared de una aorta normal (derecha).

Las principales conclusiones del trabajo, publicado en la revista Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, explican la rigidez de la aorta por una combinación de varios factores. Por un lado, alteraciones de la matriz extracelular y cambios en el fenotipo de las células musculares lisas; por otro, alteraciones en la regulación del factor de crecimiento beta (TGF-beta).

El estudio muestra que el cambio en las células y en la matriz extracelular que hace que sean más rígidas explicaría la rigidez de la aorta y es un marcador del inicio del aneurisma. «Pensamos que este fenómeno también se podría dar en otro tipo de aneurismas de aorta llamados no sindrómicos; ya que no tienen una causa genética. Por tanto, este podría ser un mecanismo general que en el caso de Marfan tiene lugar de forma más acelerada», explica Gustavo Egea, líder de la investigación, catedrático del Departamento de Biología Celular, Inmunología y Neurociencias de la UB y miembro del Instituto de Nanociencia y Nanotecnología (IN2UB) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS).

La investigación se ha llevado a cabo en estrecha colaboración con Isabel Fabregat, una de las autoras del trabajo y profesora del Departamento de Ciencias Fisiológicas II de la UB e investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL) y se ha realizado con pacientes de Marfan intervenidos para llevar a cabo una reparación de aorta, de los que se han obtenido muestras tanto de la zona afectada como de zonas más alejadas. Por otra parte, estas muestras se han podido comparar con otros de donantes de corazón. A partir de su análisis celular, molecular y biofísico se han podido estudiar, tanto en el tejido como en el cultivo de células, los mecanismos básicos que se ven alterados en la enfermedad.

 

Aneurisma aórtico y proceso fibrótico

En los enfermos de Marfan tiene lugar una mutación genética en el gen que codifica para la proteína fibrilina I, lo que causa la malformación y el ensamblaje de las fibras elásticas. Estas, conjuntamente con las células musculares lisas, constituyen la parte más importante de la pared de la aorta torácica. El trabajo muestra que las células musculares lisas que hay en medio de estas fibras adquieren un fenotipo mucho más contráctil de lo normal, lo que las hace más rígidas.

Al mismo tiempo, en la matriz exterior aumenta la secreción de colágeno como mecanismo para compensar la ruptura de las fibras elásticas; con lo que aumenta aún más la rigidez de las paredes de la aorta y se produce un proceso de tipo fibrótico que puede derivar en la rotura de la aorta.

Uno de los factores determinantes en estos dos procesos es la citocina TGF-beta. La matriz, en condiciones normales y gracias a la misma fibrilina I, actúa como un regulador de la disponibilidad del TGF-beta. En los enfermos de Marfan, en los que la fibrilina ha mutado, la matriz pierde esta capacidad de reserva del TGF-beta. «El exceso de TGFbeta es una de las causas que hace que las células se vuelvan más contráctiles. Por lo tanto, desde el punto de vista del tratamiento, si controlamos la disponibilidad de la TGF-beta o la alteración fenotípica de las células, detendremos o ralentizaremos la progresiva rigidez de la aorta», explica Gustavo Egea.

 

El síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan es una enfermedad genética causada por la mutación de un gen que codifica para la proteína fibrilina I, uno de los dos componentes principales de las fibras elásticas que forman el tejido conjuntivo. Como consecuencia de esta mutación, el ensamblaje de las fibras elásticas en los tejidos se hace mal, y por tanto su función de distensión y relajación se pierde y los tejidos se dañan de forma acelerada.

Todos los tejidos donde hay muchas fibras elásticas se ven afectados, como la piel, donde salen estrías, o el cristalino del ojo, que se desplaza y causa ceguera. De todas estas disfunciones, la más importante es el debilitamiento acelerado de la aorta ascendente, que da lugar al aneurisma aórtico y la posterior disección.

El conjunto de estas manifestaciones clínicas es lo que se conoce como síndrome de Marfan, que a pesar de ser una enfermedad minoritaria tiene una prevalencia elevada de 1/5.000 pacientes cuyo diagnóstico no es fácil.

Los enfermos de Marfan son personas muy altas con las extremidades desproporcionadamente largas. La vida media de los enfermos es de unos cuarenta años, y cerca del 50 % de la población que tiene la enfermedad no está diagnosticada. En Cataluña puede haber cerca de 5.000 personas que la padecen.

El diagnóstico se realiza mediante un estudio de las manifestaciones clínicas, a cada una de las cuales se le asigna una puntuación. En caso de duda se puede hacer un análisis genético.

El trabajo que han liderado los investigadores de la UB es altamente transversal. En él han participado, además de los investigadores de la UB y del IDIBELL, la Unidad Marfan de Madrid y un grupo de cirujanos del Hospital Clínic de Barcelona, del Hospital 12 de Octubre de Madrid y del Hospital de Bellvitge, en el que también han colaborado patólogos. También ha sido relevante la participación de investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña liderados por Daniel Navajas. En el artículo también ha participado Hal C. Dietz, que en 1991 descubrió que la mutación en la fibrilina I causaba la enfermedad.

 

Artículo de referencia:

E. Crosas-Molist, T. Meirelles, J. López-Luque,C. Serra-Peinado,J. Selva, L. Caja, D. Gorbenko del Blanco, J. J. Uriarte, E. Bertran, Y. Mendizábal, V. Hernández, C. García-Calero, O. Busnadiego, E. Condom, D. Toral, M. Castellà, A. Forteza, D. Navajas, E. Sarri, F. Rodríguez-Pascual, H. D. Dietz, I. Fabregat, G. Egea. «Vascular smooth muscle cell phenotypic changes in patients with Marfan syndrome»Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2015, 35:00-00. Doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304412

 

 

 

Idibell.cat [en línea] Barcelona (ESP): idibell.cat, 02 de abril de 2015 [ref. 24 de marzo de 2015] Disponible en Internet: http://www.idibell.cat/modul/noticies/es/776/un-trabajo-liderado-por-la-ub-explica-la-causa-de-la-rigidez-de-la-aorta-en-el-sindrome-de-marfan