Discovery paves way for homebrewed drugs, prompts call for regulation

25 05 2015

Fans of homebrewed beer and backyard distilleries already know how to employ yeast to convert sugar into alcohol. But a research team led by UC Berkeley bioengineers has gone much further by completing key steps needed to turn sugar-fed yeast into a microbial factory for producing morphine and potentially other drugs, including antibiotics and anti-cancer therapeutics.

 

New research may soon make growing fields of opium poppy unnecessary when it comes to the production of opiates and potentially other drugs, such as antibiotics. A team led by UC Berkeley bioengineers has completed key steps that will enable yeast to convert sugar into pharmaceuticals.

Over the past decade, a handful of synthetic-biology labs have been working on replicating in microbes a complex, 15-step chemical pathway in the poppy plant to enable production of therapeutic drugs. Research teams have independently recreated different sections of the poppy’s drug pathway using E. coli or yeast, but what had been missing until now were the final steps that would allow a single organism to perform the task from start to finish.

In a new study appearing today (Monday, May 18) in the advanced online publication of the journal Nature Chemical Biology, UC Berkeley bioengineer John Dueber teamed up with microbiologist Vincent Martin at Concordia University in Montreal, to overcome that hurdle by replicating the early steps in the pathway in an engineered strain of yeast. They were able to synthesize reticuline, a compound in poppy, from tyrosine, a derivative of glucose.

“What you really want to do from a fermentation perspective is to be able to feed the yeast glucose, which is a cheap sugar source, and have the yeast do all the chemical steps required downstream to make your target therapeutic drug,” said Dueber, the study’s principal investigator and an assistant professor of bioengineering. “With our study, all the steps have been described, and it’s now a matter of linking them together and scaling up the process. It’s not a trivial challenge, but it’s doable.”

 

Paving the path from plants to microbes

The qualities that make the poppy plant pathway so challenging are the same ones that make it such an attractive target for research. It is complex, but it is the foundation upon which researchers can build new therapeutics. Benzylisoquinoline alkaloids, or BIAs, are the class of highly bioactive compounds found in the poppy, and that family includes some 2,500 molecules isolated from plants.

 

On the right are yeast cells producing the yellow beet pigment betaxanthin, which UC Berkeley researchers used to quickly identify key enzymes in the production of benzylisoquinoline alkaloids (BIAs), the metabolites in the poppy plant that could lead to morphine, antibiotics and other pharmaceuticals. (Photo by William DeLoache)

Perhaps the best-known trail in the BIA pathway is the one that leads to the opiates, such as codeine, morphine and thebaine, a precursor to oxycodone and hydrocodone. All are controlled substances. But different trails will lead to the antispasmodic papaverine or to the antibiotic precursor dihydrosanguinarine.

“Plants have slow growth cycles, so it’s hard to fully explore all the possible chemicals that can be made from the BIA pathway by genetically engineering the poppy,” said study lead author William DeLoache, a UC Berkeley Ph.D. student in bioengineering. “Moving the BIA pathway to microbes dramatically reduces the cost of drug discovery. We can easily manipulate and tune the DNA of the yeast and quickly test the results.”

The researchers found that by repurposing an enzyme from beets that is naturally used in the production of their vibrant pigments, they could coax yeast to convert tyrosine, an amino acid readily derived from glucose, into dopamine.

With help from the lab of Concordia University’s Vincent Martin, the researchers were able to reconstitute the full seven-enzyme pathway from tyrosine to reticuline in yeast.

“Getting to reticuline is critical because from there, the molecular steps that produce codeine and morphine from reticuline have already been described in yeast,” said Martin, a professor of microbial genomics and engineering. “Also, reticuline is a molecular hub in the BIA pathway. From there, we can explore many different paths to other potential drugs, not just opiates.”

 

Red flag for regulators

The study authors noted that the discovery dramatically speeds up the clock for when homebrewing drugs could become a reality, and they are calling for regulators and law enforcement officials to pay attention.

“We’re likely looking at a timeline of a couple of years, not a decade or more, when sugar-fed yeast could reliably produce a controlled substance,” said Dueber. “The time is now to think about policies to address this area of research. The field is moving surprisingly fast, and we need to be out in front so that we can mitigate the potential for abuse.”

In a commentary to be published in Nature and timed with the publication of this study, policy analysts call for urgent regulation of this new technology. They highlight the many benefits of this work, but they also point out that “individuals with access to the yeast strain and basic skills in fermentation would be able to grow the yeast using the equivalent of a homebrew kit.”

They recommend restricting engineered yeast strains to licensed facilities and to authorized researchers, noting that it would be difficult to detect and control the illicit transport of such strains.

While such controls may help, Dueber said, “An additional concern is that once the knowledge of how to create an opiate-producing strain is out there, anyone trained in basic molecular biology could theoretically build it.”

Another target for regulation would be the companies that synthesize and sell DNA sequences. “Restrictions are already in place for sequences tied to pathogenic organisms, like smallpox,” said DeLoache. “But maybe it’s time we also look at sequences for producing controlled substances.”

Other co-authors on this study are Zachary Russ and Andrew Gonzales of UC Berkeley’s Department of Bioengineering, and Lauren Narcross of Concordia University’s Department of Biology.

 

By Sarah Yang

 

 

Newscenter.berkeley.edu [en línea] Berkeley, CA (USA): newscenter.berkeley.edu, 25 de mayo de 2015 [ref. 18 de mayo de 2015] Disponible en Internet: http://newscenter.berkeley.edu/2015/05/18/brewing-opioids-scientists-urge-regulation/



Ayudando al cerebro a autoregenerarse

3 04 2014

Una nueva estrategia en medicina regenerativa puede promover la recuperación de las lesiones cerebrales

 

Investigadores en regeneración de tejidos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), de la Universidad de Barcelona (UB) y de la Universidad Politécnica de Cataluña (UPC) han desarrollado un implante que estimula la regeneración del tejido cerebral, especialmente en casos de lesiones pre- y postnatales.

 

Imagen: Andamios de nanofibras aleatorias (izquierda) y alineadas (derecha) tras una semana de la implantación en el córtex cerebral de ratones. Las células gliales (verde) y los vasos sanguíneos (rojo) penetran en el andamio alineado y no en las fibras aleatorias (rayas blancas).

Imagen: Andamios de nanofibras aleatorias (izquierda) y alineadas (derecha) tras una semana de la implantación en el córtex cerebral de ratones. Las células gliales (verde) y los vasos sanguíneos (rojo) penetran en el andamio alineado y no en las fibras aleatorias (rayas blancas).

 

En el estudio, liderado por la Dra. Soledad Alcántara del Grupo de Desarrollo Neural de la UB, los científicos han descubierto que estos implantes biodegradables hechos de nanofibras de ácido poliláctico (PLA) reproducen algunos aspectos del entorno natural del cerebro embrionario y estimulan la regeneración del tejido.

Estos implantes, conocidos en ingeniería de tejidos como “andamios”, liberan L-lactato, una molécula que actúa como señal celular común para inducir la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos nuevos). También reproducen el nicho neurogénico, es decir, el entorno en el que los progenitores neurales generan nuevas neuronas y células de glía, que migran siguiendo los patrones de migración que tienen lugar durante el desarrollo cerebral.

“Las lesiones cerebrales son la causa común de muchas discapacidades, debido a la pérdida de tejido nervioso y a la formación de cavidades que inhiben el crecimiento de las neuronas”, dice Zaida Álvarez miembro del grupo de Biomateriales para Terapias Regenerativas del IBEC y del grupo de Desarrollo Neural de la UB y primera autora del artículo. “Para encontrar estrategias regenerativas efectivas que promuevan la recuperación del cerebro después de una lesión traumática tenemos que focalizarnos en resolver los obstáculos actuales: la débil integración del implante y la supervivencia celular.”

Cuando los andamios de PLA diseñados en el IBEC fueron implantados en ratones recién nacidos, el L-lactato liberado durante la degradación actuó como fuente de energía alternativa motivando el crecimiento de las neuronas y activando a los progenitores endógenos. Las fibras utilizadas para construir la “estructura” reprodujeron la organización natural en 3D, así como la topología de la glía radial embrionaria, lo que favoreció la migración neuronal y la vascularización durante el crecimiento cerebral.

“Mediante la mejora de los implantes ha sido posible regular los parámetros biofísicos y metabólicos que lideran la restauración de la función del tejido nervioso tras una lesión, sin la necesidad de células exógenas, factores de crecimiento o manipulaciones genéticas,” dice Zaida Álvarez. “Aunque todavía queda un largo camino por recorrer antes de que estos experimentos se puedan trasladar a la clínica –tenemos que ver si hay una respuesta regenerativa similar en ratones adultos– nuestros resultados abren perspectivas esperanzadoras y apasionantes en el diseño de dispositivos implantables libres de células.”

 

Artículo de Referencia: Álvarez, Z., Castaño, O., Castells, A.A., Mateos-Timoneda, M.A., Planell, J.A., Engel, E. & Alcántara, S. (2014). Neurogenesis and vascularization of the damaged brain using a lactate-releasing biomimetic scaffold. Biomaterials, 35, 17, 4769–4781

 

 

Ibecbarcelona.eu [en línea] Barcelona (ESP): ibecbarcelona.eu, 03 de abril de 2014 [ref. 25 de marzo de 2014] Disponible en Internet: http://www.ibecbarcelona.eu/NOTICIAS-DE-INVESTIGACION/helping-the-brain-rebuild-itself.html

 



Crean el primer ‘bazo-en-un-chip’ humano funcional del mundo

24 03 2014

Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del CRESIB, centro de investigación de ISGlobal han realizado un gran avance en el ámbito de la microingeniería de ‘órganos-en-un-chip’

 

 

 Los científicos de estos dos institutos han elaborado por primera vez un modelo funcional de bazo en 3D capaz de actuar como este órgano; filtrar los glóbulos rojos de la sangre. Lo han conseguido recreando a microescala las propiedades físicas y las fuerzas hidrodinámicas de la unidad funcional de la pulpa roja del bazo. Este dispositivo puede servir para detectar posibles fármacos contra la malaria y otras enfermedades hematológicas. Este estudio ha sido publicado en Lab on a Chip.

 

La idea original de crear un bazo-en-un-chip surgió de los grupos del Dr. Hernando A del Portillo, Profesor ICREA del CRESIB centro de investigación de ISGlobal, quien estudia hace varios años el papel del bazo en la malaria y del Dr. Josep Samitier, director del IBEC y catedrático de la Universidad de Barcelona, quien estudia las propiedades reológicas de la sangre, incluyendo aquella parasitada por malaria, para desarrollar sistemas de diagnóstico. ”Debido a las limitaciones éticas y tecnológicas de estudiar el bazo humano, conocido como la “caja negra” de la cavidad abdominal, ha habido muy pocos avances en su estudio”, explica del Portillo. Para romper esta barrera se inició una colaboración para desarrollar un modelo del bazo humano-en-un-chip mediante un proyecto EXPLORA.

“El sistema fluídico del bazo es muy complejo y adaptado evolutivamente para filtrar y destruir selectivamente glóbulos rojos viejos, micro-organismos y glóbulos rojos parasitados por malaria,” explica el Dr. Antoni Homs, investigador del IBEC y coautor del estudio. “El bazo filtra la sangre mediante un método único, haciéndola ‘microcircular’ a través de lechos de filtración formados por la pulpa roja del bazo en un compartimento especial donde el hematocrito (el porcentaje de células rojas de la sangre) se ve aumentado. De modo que los macrófagos especializados pueden reconocer y destruir glóbulos rojos enfermos.” Además, la sangre en este compartimento solo puede viajar en un único sentido a través de ranuras interendoteliales antes de llegar al sistema circulatorio, lo que representa un riguroso segundo test para asegurar la eliminación de las células viejas o enfermas.

 

Imagen de previsualización de YouTube

Los investigadores de estos dos centros, pertenecientes a la red de centros CERCA, han imitado estas dos condiciones de control en su plataforma de tamaño micro para simular la microcirculación de la sangre a través de dos canales principales (uno lento y uno rápido) diseñados para dividir el flujo. En el canal ‘lento’ la sangre fluye a través de una matriz de pilares simulando el ambiente real donde el hematocrito aumenta y la sangre “enferma” es destruida. El dispositivo ya se ha probado con glóbulos rojos humanos sanos y en infectados por malaria, trabajo realizado mayoritariamente por los investigadores predoctorales Luis G. Rigat-Brugarolas (IBEC) y Aleix Elizalde-Torrent (CRESIB/ISGlobal), coautores también de este trabajo. “Nuestro dispositivo facilitará el estudio de la función del bazo en malaria, e incluso podría proporcionar una plataforma flexible para la detección de posibles fármacos contra ésta y otras enfermedades hematológicas,” dice del Portillo.

“La investigación en órganos-en-un-chip integrando microfluídica con sistema celulares aún está dando sus primeros pasos, pero ofrece enormes perspectivas hacia el futuro de los ensayos de fármacos para diferentes patologías”, especifica Samitier. Estos dispositivos en 3D, que imitan las interrelaciones tejido-tejido y los microambientes únicamente vistos en los órganos vivos, permite una nueva percepción de las enfermedades que no puede obtenerse fácilmente con los estudios convencionales con animales, que son costosos y consumen mucho tiempo. Además, cede el paso a los resultados relacionados con humanos que los modelos animales no pueden predecir.

 

Artículo de referencia: Rigat Brugarolas, L. G., Elizalde Torrent, A., Bernabeu, M., de Niz, M., Martin Jaular, L., Fernandez Becerra, C., Homs Corbera, A., Samitier, J. & del Portillo, H. A. (2014). Functional microengineered model of the human splenon-on-a-chip. Lab Chip, epub ahead of print

 

 

 

Ibecbarcelona.eu [en línea] Barcelona (ESP): ibecbarcelona.eu, 24 de marzo de 2014 [ref. 07 de marzo de 2014] Disponible en Internet: http://www.ibecbarcelona.eu/NOTICIAS-DE-INVESTIGACION/researchers-and-clinicians-create-first-functional-human-splenon-on-a-chip.html



Camisetas biomédicas permiten controlar las constantes vitales a los enfermos de corazón

10 01 2011

El Hospital Virgen Macarena ha puesto en marcha un proyecto piloto que permite controlar las constantes vitales a los pacientes con patología cardíaca a través de un dispositivo inalámbrico mientras realizan ejercicios de rehabilitación u otras actividades de riesgo.

Se trata de una tecnología que abre una puerta hacia el control remoto de personas con riesgo cardíaco. Mediante este dispositivo, “se pueden monitorizar desde el hospital multitud de personas de forma simultánea, lo que permite programar sistemas de control y alertas adaptados a la situación clínica de cada paciente”.

La camiseta bio-textrónica es capaz de captar las señales vitales, que son procesadas por un dispositivo inalámbrico y enviadas a un teléfono móvil, un ordenador o canalizadas vía Internet. De este modo, la información se puede visualizar en tiempo real en cualquier punto de acceso a Internet y almacenar para su posterior análisis. Con este tipo de proyectos, el Hospital Virgen Macarena “responde a un nuevo enfoque en el abordaje asistencial a personas con problemas de salud de carácter crónico, a través de la aplicación de las nuevas tecnologías de la información”.

Este proyecto de investigación se enmarca dentro de un conjunto de iniciativas que impulsa Living Lab Salud Andalucía, un organismo en el que participan la Consejería de Economía, Innovación y Ciencia y de la Consejería de Salud.

Diariodesevilla.es [en línea] Sevilla (España): diariodesevilla.es, 10 de enero de 2011 [ref. 09 de enero de 2011] Disponible en Internet:

http://www.diariodesevilla.es/article/sevilla/875888/camisetas/biomedicas/permiten/controlar/las/constantes/vitales/los/enfermos/corazon.html